PALLAS (GBG 87)

Randomisierte Phase-III-Studie mit Palbociclib zusammen mit einer adjuvanten endokrinen Standardtherapie versus adjuvante endokrine Standardtherapie allein für hormonrezeptorpositive (HR+) / HER2-negative PatientInnen mit frühem Brustkrebs

Studienziele:

Primär:

Der Vergleich des invasiven krankheitsfreien Überlebens (iDFS) für die Kombination von mindestens 5 Jahren endokriner Therapie und 2 Jahren Behandlung mit Palbociclib versus mindestens 5 Jahre endokrine Therapie allein bei PatientInnen mit histologisch bestätigtem HR+/HER2- invasivem frühem Brustkrebs (EBC).

Sekundär:

– Vergleich der folgenden Endpunkte: iDFS, außer andere primäre Krebserkrankungen, die ihren Ursprung nicht in der Brustkrebserkrankung haben, fernmetastasenfreies Überleben (DRFS), lokoregionales rückfallfreies Überleben (LRRFS) und Gesamtüberleben (OS).
– Vergleich der Sicherheit von 2 Jahren Palbociclib mit adjuvanter endokriner Therapie versus adjuvante endokrine Therapie allein.

Einschlusskriterien:

1. Signierte Einverständniserklärung.
2. Mindestalter 18 Jahre.
3. Prä- und postmenopausale Frauen und Männer mit Stage II (Stage IIA limitiert, maximal 1000 Patienten) oder Stage III per AJCC Breast Cancer Staging version 7 /UICC. Baseline staging ist nicht erforderlich aber empfohlen.
4. Patienten mit multizentrischem und/oder multifokalem und/oder bilateralem frühen invasiven Brustkrebs sind teilnahmeberechtigt, wenn alle histo-pathologisch untersuchten Tumore ER+ und/oder PR+ und HER2- sind.
5. Die Patienten müssen durch eine Histopathologie bestätigt HR+ (ER+ und/od. PR+), und HER2- sein. ER, PR und HER2 Testung soll gem. institutionellen Richtlinien erfolgen. Grenzwerte für positive/negative Färbung sollen mit den aktuellen ASCO/CAP guidelines übereinstimmen. Patienten deren HER2 Status gem. den aktuellen ASCO/CAP Richtlinien nicht eindeutig zuordenbar ist, dürfen eingeschlossen werden solange sie bis zum Einschluss in die Studie keine anti-HER2 Therapie erhalten haben und darüber hinaus auch nicht für eine solche vorgesehen sind. Der Test kann anhand der diagnostischen Biopsie oder der chirurgischen Gewebeprobe durchgeführt werden.
6. Die Patienten müssen sich einer Operation unterzogen haben.
7. Ein formalin-fixierter paraffin-eingebetteter (FFPE) Tumorblock muss zu einem zentralen Probendepot gesendet werden. Vor Randomisierung des Patienten muss eine Eingangsbestätigung dieses Gewebeblocks vorliegen. Bevorzugt wird ein FFPE Block aus einer chir. Probe. Wenn der Patient neoadjuvante system. Therapie erhalten hat und die chir. Probe keinen invasiven Tumor mehr enthält, dann kann die diagnost. Biopsie für die Gewinnung eines FFPE Blocks herangezogen werden.
8. ECOG Performance Status 0-1.
9. Die Patienten müssen in der Lage und einverstanden sein, orale Medikation zu schlucken und dürfen keine Resorptionsstörungen haben.
10. Es muss ein negativer Schwangerschaftstest anhand einer Serum- oder Urinprobe für gebärfähige Frauen innerhalb 7 Tage vor Randomisierung vorliegen, ebenso für Frauen mit Amenorrhö über weniger als 12 Monate zum Zeitpunkt der Randomisierung. Ein Schwangerschaftstest ist nicht notwendig, wenn die Patientin vor der Randomisierung entsprechend lokaler Praxis als postmenopausal eingestuft wurde, oder bei Patientinnen die sich einer bilaterale Oophorektomie, totalen Hysterektomie oder einer bilaterale Ligatur der Ovarien unterzogen haben. Gebärfähige Frauen und männliche Patienten müssen während der Behandlung sowie 6 Monate nach der letzten Einnahme von Palbociclib bei Patientinnen in Arm A adäquat verhüten. Unter einer adäquaten Verhütungsmethoden versteht sich eine hoch-effiziente Form oder zwei gleichzeitig angewandte effiziente Formen der Verhütung.

Besonderheiten vor Behandlungsbeginn:

1. Patienten können neo/adjuvante Therapie erhalten haben oder nicht, aber müssen die letzte Dosis Chemotherapie und/oder biologische Therapie bereits erhalten haben und müssen ausreichendes Abklingen der Nebenwirkungen zum Zeitpunkt der Randomisierung aufweisen.
2. Patienten können Brust-/Axilla-/Postmastektomie-Brustwand-Radiotherapie erhalten haben oder nicht, aber müssen die letzte Dosis Radiotherapie erhalten haben und müssen ausreichendes Abklingen der Nebenwirkungen zum Zeitpunkt der Randomisierung aufweisen.
3. Patienten müssen ausreichendes Abklingen der Nebenwirkungen von der letzten Operation aufweisen, ohne aktive Wundheilungskomplikationen zum Zeitpunkt der Randomisierung.
4. Patienten müssen entweder mit adjuvanter Hormonbehandlung beginnen oder haben schon damit begonnen. Patienten können schon mit endokriner Therapie zum Zeitpunkt der Randomisierung begonnen haben, aber die Randomisierung muss innerhalb von 12 Monaten ab dem Datum der histologischen Diagnose stattfinden und innerhalb von 6 Monaten ab Start der adjuvanten endokrinen Standardtherapie. Patienten, die neoadjuvante endokrine Therapie erhalten haben, sind geeignet, so lange sie innerhalb von 12 Monaten ab der histologischen Diagnose eingeschlossen werden und nicht mehr als 6 Monate adjuvante endokrine Therapie erhalten haben. Patienten können entweder Tamoxifen oder Aromatasehemmer (Letrozol, Anastrozol oder Exemestan) erhalten . Für prämenopausale Patientinnen und Männer ist gleichzeitig die Verwendung eines LHRH-Agonist erlaubt und kann auch zum Zeitpunkt der Randomisierung weiter verabreicht werden.

Besonderheiten von Baseline-Körperfunktionen:

1. Absolute Neutrophil-Anzahl 1,500/mm3
2. Blutplättchen 100,00/mm3
3. Hämoglobin 10g/dL
4. Totales Serumbilirubin ULN oder totales Bilirubin 3.0 x ULN mit direktem Bilirubin innerhalb des Normbereichs bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
5. Aspartat-Aminotransferase (AST oder SGOT) und Alanin- Aminotransferase (ALT oder SGPT) 1.5 x klinische ULN.
6. Serum-Kreatinin innerhalb normaler klinischer Limits oder Kreatinin-Clearance 60mL/min/1.73 m2 für Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Spiegel über klinischem ULN.

Ausschlusskriterien:

1. Parallele Therapie mit anderen Studienmedikamenten.
2. Vorangegangene Therapie mit einem CDK Inhibitor.
3. Patienten mit Brustkrebs in Stage I oder IV sind nicht teilnahmeberechtigt. Baseline staging ist nicht erforderlich, aber empfohlen.
4. Allergische Reaktionen auf Bestandteile, die einem chemischen oder biologischen Bestandteil von Palbociclib ähnlich sind.
5. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Randomisierung Medikation oder Substanzen erhalten, die potentielle Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A Isoenzymen sind.
6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen wie bspw. Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzarrythmie, Diabetes, oder psychische Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen nicht ermöglichen.
7. Schwangere, gebärfähige Frauen ohne negativen Schwangerschaftstest (Serum od. Urin) innerhalb von 7 Tagen vor Randomisierung, irrespektive welche Verhütungsmethode angewandt wird, sind ausgeschlossen von der Studie, da die Auswirkungen von Palbociclib auf einen Fötus in Entwicklung unbekannt sind. Stillen muss vor Eintritt in die Studie unterbrochen werden.
8. Patienten, die in ihrer Anamnese bereits eine Malignität aufweisen sind ausgeschlossen, mit folgenden Ausnahmen:
   * Patienten mit vorangegangenen Tumorerkrankungen in ihrer Anamnese die keinen invasiven Brustkrebs darstellen, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie in den letzten 5 Jahren krankheitsfrei waren und der Prüfarzt ein geringes Rückfallsrisiko einstuft.
   * Patienten mit den folgenden Krebserkrankungen sind teilnahmeberechtigt, auch wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: duktales Karzinom in situ, Zervikalkarzinom in situ, nicht-metastatischer nicht-melanomatöser Hautkrebs.
9. Patienten, die in den letzten 5 Jahren vor Diagnose ihrer Malgnität eine endokrine Therapie erhalten haben, sind ausgeschlossen. Dies schließt auch endokrine Therapie zur Prophylaxe, einschließlich Behandlung von Osteoporose oder Krebsprävention mit Tamoxifen, Raloxifen oder Aromataseinhibitoren ein. Patienten dürfen gleichzeitig Bisphosphonate oder Rank-Ligand Inhibitoren während dieser Studie erhalten, sofern dies notwendig für die Prävention von Osteopenie oder Osteoporose ist.
10. Patienten, die eine anti-retrovirale Therapie erhalten, z.B. jene die HIV-positiv sind, dürfen aufgrund des erhöhten Potentials für pharmakokinetische Interaktionen oder erhöhte Immunsupression durch Palbociclib nicht eingeschlossen werden.
11. Patienten mit klinisch signifikanter Anamnese von Lebererkrankungen, einschließlich virale od. andere bekannte Formen der Hepatitis, aktueller Alkoholabusus oder Zhirrhose, etc.
12. Patienten, die gleichzeitig eine exogene Hormontherapie (Hormonersatztherapie, orale oder andere hormonale Kontrazeptiva) erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt, mit der Ausnahme von topischen vaginalen Östrogentherapien.
13. QTcF > 480 msec